2003年，一种来源未知的虫草菌病毒快速演变成全球瘟疫，病菌将其人类宿主变成攻击性强的嗜血怪物。住在美国德州奥斯汀的单身父亲乔尔，陪同弟弟汤米迅速带着自己的12岁女儿莎拉远离沦陷的郊区，但莎拉在逃跑途中不幸被一名军队士兵枪杀。20年后，病毒肆虐导致人类文明崩塌，大部分幸存者聚集在各地的治安隔离区，其由灾后成立的联邦救灾署（FEDRA）管理。住在波士顿隔离区的乔尔陪搭档泰丝靠走私工作谋生，但身在怀俄明州的汤米突然失联三星期，而乔尔本从当地黑帮手中买下的汽车蓄电池，反被黑帮卖给反救灾署的地下组织“火萤”（Fireflies）。当乔尔和泰丝去向黑帮追讨时，到后却发现黑帮已跟火萤的首领玛琳冲突而全灭。负伤的玛琳向乔尔提出交易，只要他们能将一个14岁女孩艾莉安全送至马萨诸塞州议会大厦，即可让他们交换任何所需物资。乔尔和泰丝不情愿地答应玛琳的条件，两人带艾莉趁夜间溜出隔离区，然而在不远处被一名巡逻士兵发现。艾莉趁士兵对他们检测病毒反应时捅刀，导致士兵即将对她开枪，为了不让20年前的景象重演，乔尔愤怒地将该士兵活活打死。泰丝靠士兵的检测仪器发现艾莉实为感染者，然而艾莉坚称自己感染数星期却仍活下来。为了躲避即将到来的救灾署巡逻队，三人被迫穿越列为生化污染区的都市中心。
