Sezóna sleduje příběh chirurgických stážistů, rezidentů a jejich kompetentních mentorů, kteří se potýkají s obtížemi konkurenčního povolání, jež si zvolili. Odehrává se na chirurgickém oddělení fiktivní nemocnice Seattle Grace Hospital, která se nachází v Seattlu ve státě Washington. Hlavní dějovou linií sezóny je adaptace postav na změny, protože jejich milovaná spolupracovnice Stevensová odešla po rozpadu svého manželství, O'Malley zemřel v premiéře sezóny - poté, co ho odtáhl autobus, a nový kardiochirurg Teddy Altman dostává v nemocnici práci. Další dějové linie zahrnují Shepherdovo povýšení na šéfa chirurgie, sloučení nemocnice Seattle Grace se sousední nemocnicí Mercy West - což přivede několik nových lékařů a ohrožení života několika lékařů - když se manžel truchlící zesnulé pacientky pustí do střelby v nemocnici a chce se pomstít za smrt své ženy.
